Mitochondrie jako nový cíl léčby rakoviny

Foto: archiv prof. Jiřího Neužila (z účinkování v pořadu Show Jana Krause)

Rozhovor s prof. Jiřím Neužilem, vedoucím Laboratoře molekulární terapie Biotechnologického ústavu AV ČR, který bude jedním z hlavních řečníků podzimní Vědecké konference. Ta se letos přesouvá z původního dubnového termínu, který byl kvůli opatřením souvisejícím s koronavirem zrušen, na začátek října 2020.


Naše filozofie: pomocí špičkového výzkumu zachraňovat lidské životy

Prof. Ing. Jiří Neužil, CSc., je vedoucím Laboratoře molekulární terapie Biotechnologického ústavu AV ČR. Jeho tým se zabývá biologií nádorových buněk, a to zejména z hlediska signálních drah a mechanismu buněčné smrti (apoptózy), vyvolané látkami působícími na mitochondrie. Se svými kolegy definoval „mitokany“ (odvozeno od „mitochondria and cancer“) jako skupinu malých molekul, které mají protirakovinný účinek, a které vyvolávají apoptózu působením na mitochondrie. Protože mitochondrie se v poslední době ukazují jako důležitý a invariantní zásahové místo pro protirakovinné látky ze skupiny mitokanů, jsou tyto molekuly nadějné pro budoucí praktické použití. Prof. Neužil pracuje na Griffith University v Austrálii a zároveň v BTÚ AV ČR. V obou institucích vede výzkumné skupiny.

Zdroj: https://www.biocev.eu/cs/lide/jiri-neuzil.1929


V dubnu jste měl vystoupit jako jeden z hlavních řečníků v rámci Vědecké konference na 2. lékařské fakultě. O čem jste se medikům, doktorandům a další fakultní veřejnosti chystal přednášet?

Předmětem mé přednášky měla být role mitochondrií v nádorových chorobách a především role těchto malých organel jako nového cíle pro protirakovinnou léčbu. Celkově jsem chtěl ukázat na naší práci propojení základného výzkumu s jeho translačním aspektem, což je dáno naší, řekněme poměrně neskromnou filozofií, a to „pomocí špičkového výzkumu zachraňovat lidské životy“.

Váš tým objevil protirakovinnou látku MitoTam, která se nyní úspěšně testuje na pacientech ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze. Můžete tuto látku a mechanismus jejího účinku stručně přiblížit?

Nápad na látku MitoTam, tedy mitochondriálně cílený tamoxifen, se v mojí hlavě zrodil paradoxně při pádlování na oceánu v Austrálii, kde také působím profesně. Jde o připojení skupiny trifenylfosfonia (TPP) na molekulu tamoxifenu. TPP z důvodů své fyzikálně-chemické povahy se lokalizuje na rozhraní vnitřní mitochondriální membrány a matrix, kdy biologicky účinná látka, tamoxifen, může účinně interagovat s mitochondriálním respiračním komplexem I. Z molekulárního hlediska tato látka přeruší tok elektronů uvnitř komplexu I. Tyto pak reagují s molekulárním kyslíkem, čímž dojde ke vzniku molekul superoxidových radikálů; no a tyto pak spustí kaskádu reakcí, které kulminují apoptotickou smrtí rakovinné buňky. MitoTam je selektivní pro nádorové tkáně a minimálně při použití na experimentálních myších je účinný proti nádorovým chorobám, které jsou vůči samotnému tamoxifenu rezistentní.

Pro jaké pacienty s jakými diagnózami je vámi objevená látka nadějí? Máte již nyní nějaké předběžné výsledky testů, ze kterých lze usuzovat, zda bude opravdu účinná tak, jak doufáte?

Momentálně probíhá ve Všeobecné fakultní nemocnici 1. fáze klinického hodnocení látky MitoTam. Tato fáze by měla být ukončena koncem tohoto roku. Samotná 1. fáze sestává ze dvou částí, kdy v první části (vlastni fáze 1) se testuje krátkodobá toxicita a ve druhé části (fáze 1b) se testuje dlouhodobá toxicita. Právě ve fázi 1b bychom rádi viděli benefit látky pro pacienty. Je to komplikované tím, že do testování vstupují pacienti s jakoukoliv diagnózou, s výjimkou hematologických neoplastických chorob a nádorů CNS. Všichni pacienti progradují a většina z nich se nechází ve stadiu metastáz. Navíc všichni pacienti jsou po ukončené onkologické léčbě. Mezi diagnóami, kde MitoTam dává pacientům benefit (stabilizace choroby či částečná remise) je zejména světlebuněčný nádor ledvin a nemalobuněčný nádor plic.

Jak dlouhá a spletitá je cesta od zkoumání mitochondrií k vývoji léku pro potlačení nádorových onemocnění? Lze již nyní odhadnout, v jakém časovém horizontu se případně „lék na rakovinu“, vyvinutý na bázi látky MitoTam, může dostat do klinické praxe?

Cesta „z laboratoře k lůžku“ je komplikovaná a dlouhodobá. Pokud máme „hotový“ výzkum a látka budí naděje jako možné léčivo, je třeba najít investora, což je soukromý subjekt. S jeho zejména finanční pomocí lze zahájit klinické hodnocení. Než k němu dojde, je třeba realizovat preklinické testování, které probáhá na potkanech a na psech (či jiných velkých savcích), kdy se testuje toxicita. Poté nastupuje klinické hodnocení fáze 1. Na jeho základě je třeba vybrat vhodnou diagnózu pro 2. fázi klinického hodnocení a stanovit kriteria léčby. Toto je zcela zásadním, protože pakliže cílem 1. fáze je stanovit toxicitu látky (maximální tolerovanou koncentraci), cílem 2. fáze je stanovení účinku. Ve 2. fázi se látka testuje na desítkách pacientů v rámci jednoho či více onkologických center. V případě úspěšné fáze 2 poté nastupuje 3. fáze klinického hodnocení. Zde jsou zahrnuty stovky až tisíce pacientů s konkrétní diagnózou; navíc je tato fáze multicentrická, tedy probíha paralelně na řadě pracovišť, často ve vícero zemích. Pokud se týká časového odhadu, je to velmi proměnlivé. Lze říci, že po úspěšném dokončení 1. fáze klinického hodnocení, pokud vše půjde hladce, nás čeká nejméně dalších 5 či více let, než případný lék na bázi látky MitoTam může být registrován jako léčivo. Pro určité časové srovnání: nápad na látku MitoTam vznikl v roce 2006, výzkum byl dokončen a publikován v roce 2016, no a nyní se nacházíme v závěru 1. fáze klinického hodnocení.

Vedete výzkumné skupiny v Biotechnologickém ústavu AV ČR a na Griffith University v Austrálii. Jakým způsobem dělíte za normálních okolností svůj čas mezi tyto dvě země? Zkoumají obě skupiny pod vaším vedením totéž? V čem je pro vás tento způsob práce přínosný a v čem případně naopak obtížný?

Tak samozřejmě pravidelné střídání pobytu v ČR a v Austrálii je náročné, ale zároveň je to zajímavá zkušenost. V ČR trávím asi dvě třetiny času, v Austrálii tedy asi jednu třetinu. V obou zemích vedu laboratoře, v Austrálii navíc přednáším pro bakalářské studenty. Z obou zemí se snažím čerpat to pozitivní. Pokud se týká profesní polohy, v Austrálii je o něco vyšší úroveň etiky vědecké práce, u nás jsou lidé asi více kolegiální. Nicméně styl práce je podobný a výzkum je v obou zemích založen na grantovém systému. Bohužel v současné době v Austrálii, na rozdíl od ČR, ač se to možná bude zdát divné, jde do biomedicinského výzkumu poměrně málo peněz. Musím říci, že za posledních 10 až 15 let základní výzkum v ČR udělal obrovský pokrok a blíží se úrovní okolním zemím. Výhodou je také to, že jsem mohl umožnit pobyty studentů z naší pražské laboratoře v naší laboratoři na Griffith University, kde působím – a naopak. Obtížné jsou časté přesuny mezi kontinenty... ale i na to se dá do jisté míry zvyknout. No a dá se říci, že i díky těmto častým přeletům je člověk stále v pohybu, pomáhá to neustrnout na místě...

Jak vnímáte situaci kolem nového koronaviru? Jak vás omezila, ovlivnila nebo zasáhla?

Z osobního hlediska nás tato neobyčejná situace příliš neovlivnila. Vlastně se dá říci, že od poloviny března jsme trochu utlumili práci v laboratoři, nicméně i nadále pokračovaly zásadní pokusy. Více jsme pracovali z domova, nosíme roušky atd. Co situace ovlivnila, je zpomalení probíhající 1. fáze klinického hodnocení, kdy jsme počítali s ukončením 30. 6., což se teď změnilo na 31. 12. 2020. Jinak si myslím, že nás situace trochu zklidnila a v našem výzkumu rozhhodně nebyla v rámci ČR nijak zásadně detrimentální. Ovlivnila ovšem naše spolupracovníky ve Franciia v USA, kde probíhají poslední pokusy pro naše společné publikace, které jsou dosti zásadní. To nás trochu zdrželo, ale věřím, že to vše doženeme a bude opět lépe. A myslím si, že období pandemie nás sblížilo a ukázalo obrovskou solidaritu lidí a také schopnost se s neobvyklou situací vyrovnat. Z osobního hlediska – bydlím kousek za Prahou a v prvních dnech nouzového stavu jsme chodili na výlety po okolí a byl jsem až překvapen, v jak krásném prostředí žijeme a co vše nás obklopuje. Toto období nám dalo možnost poznat své okolí, i sebe a své nejbližší, trochu se zastavit, zklidnit. A zejména se to celé odehrávalo v kontextu krásného jarního období, což je symbolem začátku nového života...

Děkuji za rozhovor.
Vydáno: 28. 5. 2020 / Poslední aktualizace: / Odpovědná osoba: Mgr. Ing. Tereza Kůstková